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纠错DNA,科幻走进现实——碱基编辑系列专题 Vol.1

王卫国博士 David R. Liu

碱基编辑技术的出现,使得科幻小说中的构想有望成为令人激动的现实,未来黄金城集团能够给予孩子的最重要的礼物,可能不仅仅是30亿个DNA字母,还有保护和修复它们的方法。

人类单倍体基因组含有约31.6亿个DNA碱基对,碱基对是以氢键相结合的两个含氮碱基,以胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)四种碱基排列成碱基序列,其中A与T之间有两个氢键配对,G与C之间有三个氢键配对。碱基的点突变是引发人类遗传病的主要原因之一,据ClinVar database显示,由C•G到T•A的突变,约占已知人类致病单核苷酸突变的一半。如果可以在基因组DNA中将目标A•T碱基对转化为G•C碱基对,将有可能纠正大部分与人类疾病相关的SNP。[1, 4]

图1:引发人类遗传病的单碱基突变

近年来CRISPR技术(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats)被广泛应用于各种生物的基因组编辑。然而,如果将CRISPR技术用于基因治疗或生物定向改造,需要对突变位点的精准识别,不能出现意外的随机插入或者缺失。美国哈佛大学David R. Liu课题组发表在《Nature》的” Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage”论文创新性的开发了基于CRISPR/Cas9的单碱基编辑器(base editor, BE),有望为上述问题提供新的思路。

相比传统的CRISPR/Cas9系统,单碱基基因编辑技术具有以下优势[2]

一探究竟,“神器”如何实现碱基编辑

单碱基编辑器可以将单核苷酸突变(SNV)引入活细胞的DNA或者RNA中,是基因组编辑领域的最新进展之一。 单碱基编辑器可以分为两大类:针对DNA的和针对RNA的。科学家们不断的改造和优化单碱基编辑器,使得DNA和RNA单碱基编辑器都取得了重要发展。

DNA碱基编辑器

DNA碱基编辑器分为嘧啶碱基编辑器(cytosine base editors, CBEs)和嘌呤碱基编辑器(adenine base editors, ABEs)两种类型,分别适用于C/G到T/A和A/T到G/C的碱基对转变。CBEs 和 ABEs工作原理如图2所示,DNA碱基编辑器是向活细胞中引入永久性DNA点突变的有效工具。

图2. DNA碱基编辑技术概述[3-4] a. 嘧啶碱基编辑器机制;b. 嘌呤碱基编辑器机制。

RNA碱基编辑器

RNA碱基编辑器分为A到I碱基编辑器C到U碱基编辑器,并根据其引入的修饰进一步细分。与DNA碱基编辑器不同,这些修饰在转录本的生命期内不会被细胞进一步处理。RNA碱基编辑器工作原理如图3所示。

[5-8] a-c. A到I RNA碱基编辑;d. C到U RNA碱基编辑

大显身手,多领域应用崭露头角

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